恰好秦文帝下令挑选东宫卫士到皇宫上台值班宿卫,高颎上奏说:“如果陛下把强壮的卫士都选走,恐怕东宫的宿卫力量太弱。”文帝脸色大变说:“我时常出外巡幸,所以宿卫之士必须要壮勇强健。而太子只需要安坐东宫培养仁德,左右那里用得着壮士缩卫!所以在东宫保持强大的警卫力量是极大的弊政。卫士中合我意的,经常在轮换当值交接的那天,分配前去宿卫东宫,如此则两宫宿卫合为一体,难道不是件好事情?我十分熟悉前代各种制度的得失,你不必请求仍然沿袭传统的作法。”因为高颎的儿子高表仁娶了太子嬴勇的女儿,所以文帝用这些话提醒他。
高夫人去世,独孤皇后对秦文帝说:“高仆射已经老了,又丧夫人,陛下怎能不为他再娶一房继室?”文帝把皇后的话转告了高颎。高颎凄然泪下,感谢说:“我已经年迈,退朝以后,只是斋居诵读佛经而已,虽然陛下如此深深地哀怜我,但是说到再娶,实非我所愿。”于是文帝只好作罢。随后不久高颎的爱妾生下一个儿子,文帝听说后非常高兴,而皇后却很不愉快。文帝问她其中缘故,皇后说:“陛下还能再相信高颎吗?开始时,陛下打算为高颎迎娶继室,而由于心里装着爱妾,于是当面欺哄陛下,说他不愿再娶。如今他的欺诈已经暴露,陛下怎么能再信任他?”文帝因此开始疏远高颎。
秦文帝决定讨伐高句丽时,高颎曾一再进谏,文帝没有听从。及至出师无功,独孤皇后又对文帝说:“高颎一开始就不愿意出征,陛下强派他前往,我就知道他一定不会成功。”另外,文帝由于元帅汉王嬴谅年少,把所有军务都委任高颎,而高颎也因为文帝对他寄以厚望,所以常怀有至公守正之心,没有产生过自避嫌疑的念头,对嬴谅的话多不听从。于是嬴谅十分痛恨高颎,及至回到长安,痛哭流涕对皇后说:“我幸亏没有被高颎杀掉。”文帝知道后,心中愈发愤愤不平。
及至高颎领军攻打突厥,大军追击越过了白道,谋划进一步深入大漠之中,于是派人向朝廷请求增兵,秦文帝左右近臣据此说高颎图谋造反。文帝还没答复,而高颎已打败突厥而班师还朝。及至前凉州总管王世积被朝廷处死,在审问的时候,有一些宫禁中的事情,王世积说是从高颎那里得知的,文帝大吃一惊。有关职掌官吏又上奏说:“高颎和左右卫大将军元旻、元胄,都与王世积交结往来,并接受了王世积赠送的名马。”于是元旻、元胄都被朝廷罢免了官职。上柱国贺若弼、吴州总管宇文弼、刑部尚书薛胄、民部尚书斛律孝卿、兵部尚书柳述等人都上奏申明高颎无罪,可是文帝更加发怒,下令将他们都交 付执法官吏问罪,因此百官群臣没有人再敢为高颎说情。雍靖十九年(599年)八月十日,高颎被罢免上柱国、尚书左仆射官职,以齐公归家闲居。
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